Ciclosporina
 
Fórmula Molecular: C62H111N11O12
Peso Molecular: 1202,63
CAS*: 59865-13-3
DCB*: 02036
Classe: Macrolídios
 
Indicação
Na dermatologia canina, tem sido objeto de crescente interesse para o tratamento da fístula perianal e dermatite atópica.
Possui propriedades anti-inflamatórias, inibindo a ativação de vários tipos celulares envolvidos na inflamação da alergia cutânea.
Também atua contra a degranulação dos mastócitos, age diretamente na inibição da histamina e bloqueia a proliferação de linfócitos T ativados pela inibição da inteleucina 2, ativação genética e transcrição do RNA mensageiro.
Além disso, ela bloqueia receptores de superfície de células T.
É necessário tratamento por no mínimo 30 dias até se observar resposta clínica.
 
Mecanismo de Ação
Seu mecanismo de ação é explicado por sua complexação com a ciclofilina-1.
Este complexo ciclosporina[1]ciclofilina-1 inibe a calcineurina, que é uma enzima que sintetiza a IL-2.
A ausência da IL-2 dificulta a ativação e proliferação dos linfócitos T.
A ciclosporina A ainda diminui a sobrevida e a degranulação dos mastócitos, inibe a liberação da IL-4, IL-5, TNF, IL-3, e IL-8, além de regular outras funções moduladoras do sistema imunológico.
 
Farmacocinética
Manipulada em microemulsão oferece uma biodisponibilidade de 35% com 20-25% em comparação à manipulação em veículo oleoso.
A microemulsão também diminui a variabilidade individual de absorção, devido ao aumento da biodisponibilidade absoluta e da ausência de efeito da secreção de bile na absorção.
Com o veículo oleoso a absorção é muito influenciada pela secreção biliar por emulsionação da solução.
Em cães, a bile pode resultar em redução de 75-80% da absorção da droga se manipulada em óleo.
A biodisponibilidade não é influenciada pela secreção biliar quando a ciclosporina A é manipulada em microemulsão.
Sua meia vida é de 8,4 horas (oscilando entre 5 a 18 horas), sendo o pico de concentração da mesma no sangue entre 1,5 e 2 horas após administração.
A ciclosporina distribui-se amplamente fora do volume sanguíneo.
No sangue, 33% a 47% estão presentes no plasma, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a 58% nos eritrócitos.
No plasma, aproximadamente 90% estão ligados às proteínas, principalmente lipoproteínas.
A ciclosporina é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma via metabólica principal única.
Sendo metabolizada principalmente no fígado e intestino.
A eliminação é principalmente biliar e somente 6% da dose oral é excretada na urina; somente 0,1% são excretadas na
urina, na forma não alterada.
Existe uma alta variabilidade de dados registrados sobre a meia-vida terminal da ciclosporina, conforme o método de ensaio aplicado e a população-alvo.
Em cães, mesmo em microemulsão, a absorção é reduzida quando administrada com alimento e a variabilidade individual
aumentada.
 
Doses
Oral: 5 a 10 mg/kg, a cada 24 horas. Administrar longe das refeições.
Tópico: 0,2%, até 2x ao dia.
 
Efeitos Adversos
Nefrotoxicidade, hipertensão, hepatotoxicidade, hiperplasia gengival, periodontite, papilomatose cutânea, vômito, diarreia, bacteriúria, infecção cutânea bacteriana, anorexia, supressão da medula óssea e dermatose linfoplasmocitóide.
Além disso, ela pode predispor ao desenvolvimento do linfoma.
 
Contraindicações
Não utilizar em fêmeas gestantes ou em lactação.
 
Interações
Drogas que reduzem a atividade do citocromo P-450 aumentam os níveis séricos de ciclosporina, como cetoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamil e diltiazem.
Os anticonvulsivantes, rinfamicina, cimetidina, isoniazida, sulfa com trimetropim, terbinafina, omeprazol e metilprednisolona são fármacos que aumentam na metabolização da ciclosporina, resultando em níveis subterapêuticos.
 
Farmacotécnica
Para uso oral: A ciclosporina deve ser manipulada exclusivamente em emulsão não podendo ser manipulada em cápsulas, biscoitos e pastas.
A manipulação em emulsão reduz a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos e proporciona
linearidade entre a droga e a exposição à ciclosporina, com um perfil de absorção mais consistente.
Sugestão 1:
Excipientes: Hidroxitolueno butilado (BHT) 0,1%, α-tocoferol 0,05%, álcool absoluto 12,5%, óleo de rícino hidrogenado (PEG 40) q.s., óleo de oliva* q.s.p.
Preparo:
Fase 1: Solubilizar a ciclosporina com o álcool, reservar.
Fase 2: Macerar o BHT com o α-tocoferol, adicionar o óleo de rícino hidrogenado.
Fase 2: Misturar a fase 1 com a fase 2 e adicionar o óleo de oliva* lentamente sob agitação.
*O óleo de oliva pode ser substituído por triglicerídeos do ácido cáprico e caprílico. Rotular com agite antesde usar.
 
Sugestão 2:
Excipientes: álcool absoluto (95%) 13,16%, óleo de oliva 53,3%, polissorbato 80 q.s.p. e soluvet picanha líquido.
 
Preparo:
1. Triturar a ciclosporina.
2. Adicionar o álcool e levigar.
3. Adicionar o flavorizante ao passo 2.
4. Adicionar o óleo de oliva.
5. Adicionar o polissorbato 80 sob agitação.
6. Envasar em frasco de vidro ou PET âmbar.
7. Rotular “agite bem antes de usar”.
 
Conservação do produto manipulado:
Dispensar em vidro âmbar. Armazenar em recipiente fechado, sob refrigeração (2° a 8ºC) para melhor conservação.
 
Formas farmacêuticas para manipulação
Cápsulas;
Suspensão;
Xaropes;